Dans l'industrie pharmaceutique, l'ingénierie inverse (RE) consiste à décomposer un médicament en ses composants individuels, à comprendre les proportions et les méthodes de formulation, puis à utiliser ces informations pour reproduire un produit similaire. Bien qu'il existe de nombreuses façons d'examiner le travail d'un formulateur, la microscopie est l'une des plus simples et des plus efficaces. Nous allons vous montrer comment faire !
L'ingénierie inverse fournit des données précieuses sur les ingrédients pharmaceutiques actifs (API) et les excipients, et peut être utilisée pour comparer des produits concurrents, enquêter sur des violations de brevets ou développer des formulations génériques.1 Les fabricants de médicaments génériques ont souvent recours à l'ingénierie inverse pour décoder les produits d'origine, démontrer l'équivalence des formulations et accélérer le développement de médicaments génériques. Cela peut être complexe sur le plan juridique et éthique, car cela implique souvent de s'y retrouver dans les lois sur les brevets et les exigences réglementaires. L'RE peut inclure un certain nombre de techniques pour aider à élucider la composition qualitative mais surtout quantitative du RLD. Cela peut impliquer des techniques de chimie analytique (spectrométrie de masse, RMN, HMPL ou GC), la spectroscopie (IR et UV-VIS), la cristallographie, l'analyse granulométrique, diverses techniques de microscopie et même des techniques de PAT et de biologie moléculaire dans le secteur biopharmaceutique. (2,4) La microscopie joue un rôle crucial dans la rétro-ingénierie en fournissant des informations détaillées sur les caractéristiques physiques et les structures des matériaux. Les techniques de microscopie, telles que la microscopie électronique à balayage (MEB) et la microscopie électronique à transmission (MET), peuvent être utilisées pour examiner la morphologie et la cristallinité des particules médicamenteuses. Ceci est important pour comprendre les caractéristiques physiques, la taille, la forme et les caractéristiques de surface des ingrédients pharmaceutiques actifs et des excipients. À l'échelle macroéconomique, les comprimés peuvent être observés pour en savoir plus sur la matrice des comprimés, la distribution des ingrédients actifs et la présence de tout revêtement ou couche. Lors de l'utilisation de la microscopie pour l'ingénierie inverse, il est essentiel de combiner ces observations avec d'autres techniques analytiques (filtration, études de solubilité) pour obtenir une compréhension complète de la composition et des caractéristiques du médicament. (3,4)
Défis techniques et solutions
L'équipe du centre technique pharmaceutique (PTC) de l'IMCD de Shanghai a relevé le défi de la rétro-ingénierie de l'entacapone (Comtan®), en utilisant la microscopie à lumière polarisée (PLM) pour répondre aux questions suivantes :
- Quel a été le processus de fabrication ?
- Quelles catégories d'excipients ont été utilisées ?
- Comment le superdésintégrant a-t-il été ajouté ?
Le processus s'est avéré simple mais efficace. Après avoir gratté doucement l'enrobage, le noyau du comprimé d'Entacapone RLD a été légèrement broyé et les granules obtenus ont été observés au microscope polarisant. La morphologie, la taille et la forme de ces granulés se sont révélées identiques à celles des granulés provenant de comprimés placebo fabriqués par granulation (Figure 1B), ce qui confirme le processus de fabrication de l'initiateur.
Habituellement, le MCC, qui est un composant insoluble, est utilisé dans le procédé de granulation humide en tant que charge et facilitateur du processus, ce que les recherches documentaires ont confirmé. Pour déterminer le grade de MCC utilisé dans le RLD, on a laissé les comprimés se désintégrer pendant 24 heures et la partie non dissoute a été comparée à l'excipient brut lui-même. Ici, vous pouvez facilement identifier la cellulose microcristalline 101 comme étant le grade d'excipient de choix. (Figures 2A et 2B).
Jusqu'à présent, nous avons identifié la méthode de fabrication et le matériau de remplissage préféré. Une analyse qualitative a révélé que le CCS (croscarmellose sodique) est le superdésintégrant utilisé. Nous voulions aller plus loin et voir s'il était ajouté de manière intra-granulaire ou extra-granulaire dans les comprimés d'entacapone. Lors de l'hydratation des granules du comprimé RLD, une désintégration des granules en particules plus petites a été observée, ce qui indique que de la croscarmellose sodique (Figure 3A) a été ajoutée par voie intra-granulaire. Ceci a été comparé à des particules hydratées pour confirmation (Figure 3B). La figure 1A indique qu'il y avait du CCS qui avait été ajouté de manière extra-granulaire dans le comprimé RLD. Cela a été comparé aux particules de matière première à des fins de confirmation (Figure 3C). La croscarmellose sodique a donc été ajoutée de manière intra et extra-granulaire .
Conclusion
Le coût et la rapidité de mise sur le marché sont les clés du succès d'une société pharmaceutique générique et, par conséquent, une stratégie d'ingénierie inverse judicieuse peut s'avérer efficace pour réduire le temps de développement. Outre la microscopie, cette technique peut être combinée à plusieurs autres techniques analytiques telles que le SEM, la spectroscopie Raman, la diffraction des rayons X sur poudre et la HPLC pour obtenir des informations plus qualitatives et quantitatives sur le RLD. Les travaux de l'équipe ont fait l'objet d'une affiche pour le prestigieux AAPS PharmSci 360 (American Association of Pharmaceutical Scientists) qui a eu lieu en octobre de l'année dernière et démontre une méthode simple et universelle pour décoder la formule qualitative et le processus de fabrication du RLD en utilisant la microscopie à lumière polarisée comme outil puissant.
Expertise technique
Chez IMCD, nous disposons d'un réseau de six centres techniques pharmaceutiques dédiés à travers le monde pour aider nos clients et partenaires à chaque étape du cycle de développement des produits. Nos centres pharmaceutiques mondiaux proposent une gamme de formations, développent des projets et des concepts et relèvent des défis scientifiques qui ont un large attrait pour les applications. Pour en savoir plus sur le réseau pharmaceutique et l'expertise technique de l'IMCD, veuillez cliquer ici .